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王昱和张少存，诀别是清华大学的博士生和博士后。近日，由他们担任第一作家和共合并作的论文发在 Immunity。而他们也因为扣问结缘，成为了相互的另一半。

图 | 王昱和张少存（来源：张少存）

扣问中，他们提议通过调控 YTHDF1 来限度系统性红斑狼疮等自己免疫疾病的新想路，这不仅为意会系统性红斑狼疮的复杂免疫机制提供了新的科学依据，也为建立相干休养门径提供了潜在靶点。

追溯来说，本次扣问揭示了 YTHDF1 和 m6A 修饰在抗体稳态守护和免疫调控中的要害作用。也揭示了在系统性红斑狼疮患者中，YTHDF1 的过抒发可能与抓续的免疫刺激相干，进而会产生过量的自己抗体。

在应用前程上：

源泉，可用于建立自己免疫疾病新式靶向药物。基于 YTHDF1-m6A 通路的发现，不错设计针对 YTHDF1、或其与 m6A 相互作用的小分子扼制剂。

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这些药物或能用于调控系统性红斑狼疮等自己免疫疾病中的病感性抗体分泌 B 细胞，从而减少自己抗体的产生，从而达到缓解病情的着力。

其次，可用于精确免疫移动休养。

通过识别系统性红斑狼疮患者体内高抒发 YTHDF1 的抗体分泌 B 细胞亚群，不错建立出愈加精确的免疫移动计策，从而大致靶向高 YTHDF1 的抗体分泌 B 细胞，进而大致减少病感性抗体的分泌，最终大致针对患者免疫系统进行精确调控，并能减少反作用的发生。

再次，可用于设计新式免疫移动药物。基于在抗体分泌细胞调控中的发现，不错为新式免疫移动药物的设计提供表面依据，从而能拓展到其他波及抗体很是分泌的自己免疫疾病中。

（来源：Immunity）

据先容，王昱和张少存对于抗体产生经过中的调控机制极度感意思，同期也极度原谅不同类型 B 细胞切换经过中，膜结合型免疫球卵白（mem IgH）和分泌型免疫球卵白（sec IgH）之间的移动。

在抗体分泌 B 细胞中，sec IgH-mRNA 占据主导地位，这种移动依赖于可变多聚腺苷酸化的加工。比拟之下，在启动型 B 细胞和挂牵性 B 细胞中，mem IgH-mRNA 主导着 B 细胞受体的抒发。

因此，本次扣问的一个遑急配景在于：厘清膜结合型免疫球卵白向分泌型免疫球卵白移动的背后调控机制，尤其是厘清它在抗体稳态中的作用。

另外，本次扣问的动机之一在于：但愿探明抗体分泌 B 细胞中 sec IgH-mRNA 为何占据主导地位，以及它怎样通过特定的剪切机制与加尾机制来诈欺近端的 poly（A）位点，从而使分泌型免疫球卵白的抒发优先于膜结合型免疫球卵白。

以前，东说念主们对于这种移动细节的了解仍然十分有限，尤其对于在抗体分泌 B 细胞中怎样通过这些调控来守护抗体的产生和富厚，永恒莫得获取明确的阐发。基于此，他们开展了本次招引攻关。

（来源：Immunity）

为领略解 IgG1 mRNA 在抗体分泌 B 细胞中的“侥幸”，王昱和张少存设计了一系列实验来考证其转录后调控，并要点原谅 m6A 修饰和 YTHDF1 对于 Ighg1 的影响。

同期，他们诈欺 RNA 免疫共千里淀实验，来检测 m6A 标识和 YTHDF1 在 IgG1 mRNA 上的结合。接着，通过 B 细胞特异的条目性来敲除 YTHDF1，进而不雅察其对于 IgG1 抒发的影响。

为了进一步考证这些调控的细胞生物学意旨，他们还使用体内小鼠模子，来评估其对于抗体稳态和免疫应付的影响。

实验中，他们相聚了 RNA 测序、免疫共千里淀、mRNA 富厚性测试等实验数据，这些实验数据共同构建起通盘调控相聚的图景。

同期，他们针对实验结果进行多档次的分析，包括针对 m6A 修饰位置进行紧密目位、分析 IgG1 mRNA 的剪接花式的万般性、以及分析 YTHDF1 在不同细胞亚群中的抒发情况。

并通过单细胞 RNA 测序时期，来分析系统性红斑狼疮患者的抗体分泌 B 细胞亚群变化，借此揭示了 YTHDF1 的影响和作用鸿沟。

由于本次扣问实质波及到复杂的基因调控相聚，为此他们将臆想分析和生物信息学整合到扣问之中。

具体来说：他们针抵挡体分泌 B 细胞中的不同 mRNA isoform 进行定量分析，通过臆想获取了 m6A 标识与 YTHDF1 结合的靶向偏好。

并借助单细胞 RNA 测序数据，通过聚类分析的门径，识别了高抒发 YTHDF1 的特定抗体分泌 B 细胞亚群，揭示了这一亚群与系统性红斑狼疮疾病严重进度的密切关系。

（来源：Immunity）

而在本次课题出手的时候，m6A 规模正处于“白金时间”，他们领先的设计是多组学连用，作念一个对于 m6A 修饰在 B 细胞功能调控的扣问。

2019 年年末，当他们拿到表型策画大展拳脚的时候，却遇到了新冠疫情来。由于无法返校，这一课题停滞了半年多之久。

等终于或然候探究分子机制的时候，却发现课题中存在 bug：本来预期会被 m6A 修饰并调控的转录本根底不带有 m6A 修饰。

接下来快要三年的时候里他们作念了大批探究，直到发现新的中间体分子之后，才拼上对于机制部分琢磨的终末一块拼图。

王昱默示：“扣问中我找到了我的终身伴侣，也即是我的和谐者张少存。咱们因课题结缘，在和谐中咱们各司其职。同期，咱们俩一齐摸着石头过河。”

张少存的硕士学士配景是微生物学和基因组学，而王昱的硕士学术配景是植物学。

“在读博期间，咱们先后因课题涉猎的方面包括生牺牲学、细胞生物学、结构生物学、RNA 生物学、基础免疫、生物信息学。冥冥之中，可能咱们悉数的涉猎齐在为这个扣问作念准备。”王昱说。

她默示：“或然不免有争吵和摩擦，咱们俩很容易将责任中的情谊和争论带入生存之中，是以经常因为各自坚抓我方的不雅点而争吵。然而，对于这个扣问咱们永恒主见一致，下决心一定要攻克。”

最终，相干论文以《IgG1 mRNA 的多聚腺苷酸化和m6A修饰调控抗体分泌细胞守护 IgG1 抗体稳态》（Progressive polyadenylation and m6A modification of Ighg1 mRNA maintain IgG1 antibody homeostasis in antibody-secreting cells）为题发在 Immunity（IF 25.50）。

清华大学博士生王昱是第一作家，张少存博士是共合并作。清华大学刘万里教诲、徐萌扣问员以及张少存博士担任共同通信作家 [1]。

图 | 相干论文（来源：Immunity）

审稿东说念主嘉赞这项扣问：“揭示了 IgG1 抗体稳态调控的全新机制，尤其是揭示了 IgG1 抗体在抗体分泌 B 细胞中的 m6A 修饰和 YTHDF1 的作用，从而为抗体应付和自己免疫疾病的意会提供了私有而潜入的倡导。”

并以为，“本次扣问通过将基础免疫学、RNA 生物学、分子成像学等多个学科的门径有机结合，为系统性红斑狼疮等复杂疾病的休养提供了既鼎新有具有临床相干性的新标的。”

下一步，他们贪图扣问 YTHDF1 在不同免疫细胞类型中的作用，尤其是扣问它在其他类型的抗体分泌细胞中的调控机制。

尽管课题组也曾发现 YTHDF1 在抗体分泌 B 细胞中对于 IgG1 抗体稳态的守护具有遑急意旨，然而对于 YTHDF1 在其他免疫环境中的具体功能，极度是对于 YTHDF1 在急性炎症响应和慢性免疫失调中的作用，仍旧有待潜入探索。

因此，他们贪图通过体外和体内实验模子，琢磨 YTHDF1 在不同免疫挑战比如在感染或疫苗接种中的作用。

另外，网友“沙白”的故事也让东说念主们对于系统性红斑狼疮有了更多了解。

行为别称规模内科研责任者，王昱默示：“源泉要接收本质。得知我方患上系统性红斑狼疮的那一刻可能充满了怯怯和无助，然而疾病并不虞味着生存的结束。接收疾病并不是认输，而是学会怎样与它共处。”

“系统性红斑狼疮是一种复杂的免疫系统疾病，但如今的医学时期不错匡助患者很好地处治症状，从而守护细腻的生存质地。因此，接收疾病是出手自我调整的遑急一步。”其终末默示。

参考尊府：

1.Wang, Y., Zhang, S., Kang, N., Dong, L., Ni, H., Liu, S., ... & Liu, W. (2024). Progressive polyadenylation and m6A modification of Ighg1 mRNA maintain IgG1 antibody homeostasis in antibody-secreting cells.Immunity, 57(11), 2547-2564.

排版：朵克斯、刘雅坤

发布于：北京市